求生之路2共有战役、写实、对抗、清道夫、生存、突变六种核心模式，每种模式玩法差异显著，分别侧重合作闯关、真实求生、阵营对抗、资源争夺、极限防守与趣味变体，可满足不同玩家的游玩需求。
战役模式是游戏最基础的核心玩法，支持四人合作或单人搭配AI队友，玩家需组队闯过多个章节关卡，穿越丧尸遍布的场景，突破普通丧尸与特殊感染者的层层包围，抵达每关安全室并最终完成撤离。该模式注重团队配合，玩家需合理分配武器、急救包、弹药等资源，触发警报或救援信号后会刷新大规模尸潮，此时守住楼梯、走廊等有利地形，利用油桶、煤气罐等环境道具清场，比盲目冲锋更易存活。
写实模式在战役模式基础上强化真实感与难度，丧尸血量提升，场景物资无高光提示，队友隔墙后无轮廓显示，无法直观判断队友位置。该模式中女巫可秒杀玩家，玩家倒地后除使用除颤器外，只能在下一章节安全室重生，全程需依靠声音与场景判断环境，更考验玩家的观察力与团队默契，适合追求硬核求生体验的玩家。
对抗模式为八人PVP玩法，分为四名幸存者与四名特殊感染者两队，每章节双方交换阵营，最终以总分判定胜负。幸存者玩法与战役模式一致，需规划路线快速推进；感染者可扮演猎人、喷吐者、坦克等特殊单位，需团队配合发动连招，如吸烟者缠住幸存者、骑师控制方向、冲撞者撞向障碍物打伤害，以此阻止幸存者推进，该模式对地图理解与战术配合要求极高。
清道夫模式是限时资源争夺玩法，同样采用四对四对抗机制，幸存者需在规定时间内搜寻油桶，将汽油注入发电机、跑车等指定装置，感染者则通过干扰、偷袭阻止收集，喷吐者的酸液还可直接破坏油桶。对局结束后，双方交换阵营重新对战，最终以收集油桶数量更多或用时更短的队伍为胜，玩法紧凑且充满资源博弈乐趣。
生存模式属于极限防守玩法，四名玩家需在固定场景抵御源源不断的尸潮，存活时间越长奖励越高，坚持4分钟、7分钟、10分钟可分别获得铜、银、金牌。防守时优先选择角落、狭窄通道等易守难攻的位置，合理使用燃烧瓶、胆汁炸弹等道具，拖延尸潮进攻节奏，后期尸潮强度会持续提升，需合理分配弹药与医疗资源，尽可能延长存活时长。突变模式则是战役模式的趣味变体，包含特感速递、死亡之门、骑乘派对等多种规则，每种变体修改特定玩法机制，如强化特殊感染者能力、添加特殊限制等，为熟悉基础模式的玩家提供新鲜体验。
