疫病常出现在探索时代和古典时代，属于危机类事件，通过传播感染方式破坏建筑，使得单位影响受到削弱，从而影响发展。采取的方法包括政策、设施等，首先隔离感染区，将病人放置在无主地块或者水域，减少持续伤害。再暂停感染城市和其他地方的贸易线，减少疫情传染程度。医院是这情况重要单位，若建造医院需要派遣医生去支援，有效降低病情程度，并且触发体液学说的政策科技数奖励。未受影响的高产地块优先开发，比如农田和矿山，弥补病情削弱的建筑和经济损失。
危机政策受时代选择，探索期用体液学说和封锁政策，体液学说被激活后，医院治疗患者获取更多科技值，适合完整医疗体系城市。封锁政策降低通过贸易传播的概率，虽然减少经济，但利大于弊。古典时期用隔离检疫和牺牲发展政策，隔离减疫能够减少扩散速度，但降低人口增长。牺牲发展政策使用后暂停部分建筑功能，方便控制疫情状态，对应的文化和科技发展停滞。
长期方法是控制人口数量和贸易网络，防止在人口密集处过度开发，能够降低病情爆发概率。贸易线上的节点要分散，防止一个城市受到感染后传播全城市情况。医疗科技和设施都要开发，建造医疗科技，比如公共卫生，解锁医院和消毒站等建筑。关键城市最先建医院，提升对病情响应能力。感染的地块有额外科技或文化增加，这类可以保留，并派遣抗性单位。
