口袋妖怪神兽领域二周目需完成一周目全部主线剧情，成功挑战四天王与冠军后自动开启，通关后回到自家二楼苏醒，即可正式进入二周目全新冒险。开启二周目核心前提是完整通关一周目，从初始城镇出发历经八大道馆挑战、阻止反派势力的神兽阴谋、平息固拉多与盖欧卡的冲突，最终在联盟赛场击败冠军，触发通关动画后，游戏会自动跳转至主角家中二楼，此时一周目结束，二周目所有内容全面解锁，包括全新地图、隐藏剧情、神兽捕捉与高难度对战玩法。
开启二周目后，下楼会与父亲对话，获得关键的船票道具，这是前往新区域的核心凭证。随后前往凯那市或水静市的港口，凭借船票可乘坐游船抵达对战开拓区，这里是二周目核心玩法区域，包含战斗塔、对战宫殿、对战竞技场等七种不同规则的对战设施，每种设施都有独特的对战机制与挑战目标，完成挑战可获得BP点数，兑换稀有道具、进化石与强力招式学习器。同时二周目会解锁全国图鉴，原先未收录的宝可梦全面开放，需在各地图补充捕捉，完成图鉴后可触发隐藏剧情，获得对应奖励。
二周目核心乐趣集中在神兽捕捉与隐藏地图探索，原先一周目封闭的区域全面开放。绿萌镇卡绿隧道深处的神之领域解锁，左侧洞穴可捕捉70级凤王，右侧洞穴能挑战70级洛奇亚，需携带冲浪与攀瀑秘传机才能抵达。武斗镇石之洞窟深处新增超梦捕捉点，先与洞内男子对话选择否获得破坏因子，再前往120号道路洞穴深处，即可触发80级超梦战斗。此外三神柱、拉帝欧斯、拉迪亚斯等神兽也会在二周目陆续解锁，需按特定触发条件前往对应地点捕捉，部分神兽需完成前置剧情或携带特定道具才能触发。
二周目还会解锁与前作角色的对战剧情，原先的道馆馆主、劲敌会提升等级再次挑战，冠军之路等区域也会出现更强的训练家队伍。涟漪镇PC中心旁可与劲敌再次对战，获胜后获得潜水秘传机，深入海底遗迹探索隐藏内容。冠军之路原先被阻挡的洞口开放，可进入N之城遗迹遭遇冰龙神兽，完成剧情后能解锁其进化形态。同时各地图会出现隐藏道具与稀有宝可梦刷新点，比如131号航道天空之柱可再次挑战烈空坐，深海区域能捕捉盖欧卡与固拉多，满足玩家全神兽收集的需求。
建议优先提升主力宝可梦等级，搭配好回复道具与状态解除道具，针对不同神兽属性选择克制招式，同时合理运用催眠、麻痹等控制招式提升捕捉成功率。完成二周目全部核心内容后，可解锁最终隐藏剧情与全成就，达成宝可梦训练师的终极目标，全面体验游戏的完整内容。
