求生之路2打僵尸的核心模式是战役模式（合作PVE），此外还有对抗、写实、生存、清道夫等衍生模式，均以击杀僵尸为核心玩法。
战役模式是最主流的4人合作打僵尸模式，玩家组队穿越关卡、清理尸潮、抵达安全屋，全程对抗普通感染者与特殊感染者。该模式下，普通感染者数量庞大，会成群扑来消耗弹药；特殊感染者含Hunter、Smoker、Boomer、Spitter、Charger、Jockey等，各有致命技能，如Hunter扑人压制、Smoker远程拖人、Boomer自爆引潮，还有Witch与Tank两大Boss级僵尸，Witch被惊扰后一击秒杀，Tank血厚攻高、能拆掩体。团队需明确分工，火力手用霰弹枪、机枪近距离清场，狙击手用狙击枪远程点杀特殊感染者，辅助手携带急救包、弹药包，负责治疗与补给，遇尸潮时用燃烧瓶、土制炸弹控场。
对抗模式为4v4混合玩法，一边是幸存者，一边是玩家操控的特殊感染者，双方交替阵营，幸存者需推进逃生，感染者要伏击阻挠，打僵尸的同时更侧重策略博弈。写实模式是战役的硬核版，移除队友轮廓提示、降低弹药刷新率、强化僵尸伤害，更考验团队配合与资源管理，适合追求高难度的玩家。生存模式核心是限时坚守，抵御一波波强化尸潮，坚持到最后；清道夫模式则需幸存者收集油桶加注装置，对抗僵尸的同时竞速完成目标。
打僵尸的核心技巧在于弹药管理与阵型维持，避免盲目扫射，留足火力应对尸潮；狭窄走廊、楼梯间是防守优势位，后背靠墙减少被包围风险。应对特殊感染者要优先集火，听到独特音效立刻提醒队友，队友被控制时先清小怪再救援，防止连环失控。武器搭配需远近互补，主武器选冲锋枪、霰弹枪或狙击枪，副武器用手枪应急，近战武器如消防斧、砍刀适合近距离清群怪，还能取消攻击间隔提升效率。道具方面，急救包留残血时用，止痛药应急回血，燃烧瓶、土制炸弹可快速清潮或控场，胆汁瓶能引僵尸互攻。
高阶玩法注重细节把控，利用场景道具如煤气罐、汽油桶，投掷后引爆可大范围清怪；汽车警报器、电梯触发等事件会引尸潮，提前布置防御再启动机关。对抗Tank时集中火力打头，利用狭窄通道限制其移动；应对Witch时保持安静，绕路或用闪光弹眩晕后快速击杀。团队全程保持视野联动，杜绝独狼行动，落单极易被特殊感染者针对，导致团灭。
