击败肉山标志着游戏正式进入困难模式，世界会永久性转变为更具挑战性的状态。首要任务是使用肉山掉落的神圣之锤摧毁恶魔祭坛或猩红祭坛，每次摧毁会为世界生成新三矿：钴蓝/钯金矿、秘银/山铜矿、精金/钛金矿。优先制作钴蓝或钯金钻头以提高采矿效率，随后逐步升级装备至精金或钛金套。同时需注意腐化之地与神圣之地的蔓延，可通过人工隔离带或环境改造枪控制。
进入困难模式后，怪物强度显著提升，建议在冰雪环境搭建战斗平台，利用穿墙武器如蘑菇长矛对抗冰高仑，获取冰雪套装。地下洞穴层会出现光明之魂与黑暗之魂，用于合成强力武器如代达罗斯风暴弓或玛瑙散弹枪。神圣宝箱怪与腐化宝箱怪可掉落关键配饰，如代达罗斯风暴弓或虎爪，需通过对应环境钥匙召唤。
机械三王（双子魔眼、毁灭者、机械骷髅王）是中期核心挑战，建议按毁灭者→双子魔眼→机械骷髅王的顺序攻略。击败后丛林将生成世纪之花花苞，破坏后触发世纪之花战斗，获胜后解锁神庙。神庙中的石巨人需通过电池召唤，击败后可获得日耀碑牌等进阶装备。此阶段需确保装备为神圣套或乌龟套，并配备高输出武器如死神镰刀或猪鲨链球。
最终阶段需在地牢入口击败拜月教信徒，触发四柱事件。依次摧毁日耀、星旋、星云、星尘柱后，月球领主将被召唤。建议使用日耀喷发剑或星尘龙法杖应对，并搭建多层平台配合心形雕像回血。击败月球领主后游戏主线流程完成，可继续探索南瓜月、霜月等事件或优化建筑与装备配置。
